Científicos de los Institutos
UC San Francisco y Gladstone han identificado dos medicamentos contra el cáncer
que prometen revertir los cambios que ocurren en el cerebro durante el Alzheimer,
con potencial para retardar o incluso revertir sus síntomas.
El estudio analizó primero
cómo la enfermedad de Alzheimer alteraba la expresión génica en células
individuales del cerebro humano. Posteriormente, los investigadores buscaron
medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de
EE.UU. (FDA) que provocan cambios opuestos en la expresión génica.
Buscaban específicamente
fármacos que revirtieran los cambios en la expresión génica de las neuronas y
de otros tipos de células cerebrales llamadas glía, todas ellas dañadas o
alteradas en la enfermedad de Alzheimer. Posteriormente, los investigadores
analizaron millones de historiales médicos electrónicos para demostrar que los
pacientes que tomaban algunos de estos fármacos como parte de su tratamiento
para otras afecciones tenían menos probabilidades de desarrollar esta
enfermedad neurodegenerativa.
Cuando probaron una
combinación de los dos medicamentos principales (ambos contra el cáncer) en un
modelo de ratón con Alzheimer, redujeron la degeneración cerebral en los
ratones e incluso restauraron su capacidad de recordar.
«La enfermedad de Alzheimer
conlleva cambios complejos en el cerebro, lo que ha dificultado su estudio y
tratamiento, pero nuestras herramientas computacionales abrieron la posibilidad
de abordar esta complejidad directamente», afirma la Dra. Marina Sirota,
directora interina del Instituto de Ciencias de la Salud Computacional Bakar de
la UCSF, profesora de pediatría y coautora principal del artículo. «Nos
entusiasma que nuestro enfoque computacional nos haya llevado a una posible
terapia combinada para el Alzheimer basada en medicamentos existentes aprobados
por la FDA», añade.
La enfermedad de Alzheimer
afecta a 7 millones de personas en Estados Unidos. En España, unas 800.000
personas viven con esta enfermedad y cada año se diagnostican unos 40.000
nuevos casos. Provoca un deterioro implacable de la cognición, el aprendizaje y
la memoria. Sin embargo, décadas de investigación solo han producido dos
fármacos aprobados por la FDA, ninguno de los cuales puede frenar
significativamente este deterioro.
«El Alzheimer probablemente
sea el resultado de numerosas alteraciones en muchos genes y proteínas que, en
conjunto, alteran la salud cerebral. Esto supone un desafío para el desarrollo
de tratamientos, ya que tradicionalmente se produce un solo fármaco para un
solo gen o proteína que desencadena la enfermedad», asegura el Dr. Yadong Huang,
investigador principal y director del Centro para el Avance Traslacional en
Gladstone, profesor de neurología y patología en la UCSF y coautor principal
del artículo.
El equipo recopiló datos
públicos de tres estudios sobre el cerebro con Alzheimer que midieron la
expresión génica unicelular en células cerebrales de donantes fallecidos con o
sin la patología. Utilizaron estos datos para generar firmas de expresión
génica para la enfermedad de Alzheimer en neuronas y glía. Los investigadores
compararon estas firmas con las encontradas en el Mapa de Conectividad, una
base de datos de resultados de pruebas de los efectos de miles de medicamentos
sobre la expresión genética en células humanas.
De 1.300 fármacos, 86
revirtieron la expresión génica característica de la enfermedad de Alzheimer en
un tipo celular, y 25 la revirtieron en varios tipos celulares del cerebro. Sin
embargo, solo 10 de ellos ya habían sido aprobados por la FDA para su uso en
humanos.
Al examinar los registros
alojados en el almacén de datos de salud de la UC, que incluye información de
salud anónima de 1,4 millones de personas mayores de 65 años, el grupo
descubrió que varios de estos medicamentos parecían haber reducido el riesgo de
desarrollar la enfermedad de Alzheimer con el tiempo.
«Gracias a todas estas fuentes
de datos existentes, pasamos de 1.300 medicamentos a 86, a 10 y a tan solo 5»,
afirmó Yaqiao Li, PhD, exestudiante de posgrado de la UCSF en el laboratorio de
Sirota, quien ahora es investigador postdoctoral en el laboratorio de Huang en
Gladstone y autor principal del artículo. «En particular, la gran cantidad de
datos recopilados por todos los centros de salud de la UC nos permitió
identificar directamente los medicamentos más prometedores. Es como un
simulacro de ensayo clínico», concluye.
Li, Huang y Sirota
seleccionaron dos medicamentos contra el cáncer de entre los cinco principales
candidatos para realizar pruebas de laboratorio. Predijeron que un medicamento,
el letrozol, curaría el Alzheimer en las neuronas; y otro, el irinotecán,
ayudaría a la glía. El letrozol se usa habitualmente para tratar el cáncer de
mama; el irinotecán, para tratar el cáncer de colon y de pulmón.
El equipo utilizó un modelo de
ratón de Alzheimer agresivo con múltiples mutaciones asociadas. A medida que
los ratones envejecían, presentaban síntomas similares a los del Alzheimer, y
fueron tratados con uno o ambos fármacos.
La combinación de ambos
tratamientos contra el cáncer revirtió múltiples aspectos del Alzheimer en el
modelo animal, desmanteló las firmas de expresión génica en neuronas y glía que
habían surgido con la progresión de la enfermedad, redujo tanto la formación de
cúmulos tóxicos de proteínas como la degeneración cerebral; y, lo que es más
importante, restauró la memoria.
«Es muy emocionante ver la
validación de los datos computacionales en un modelo murino de Alzheimer
ampliamente utilizado», afirmó Huang. El coautor espera que la investigación
avance pronto a un ensayo clínico para que el equipo pueda probar directamente
la terapia combinada en pacientes con Alzheimer.
«Si fuentes de datos
completamente independientes, como los datos de expresión de células
individuales y los historiales clínicos, nos guían hacia las mismas vías y los
mismos fármacos, y luego resuelven el Alzheimer en un modelo genético, entonces
quizás estemos en el camino correcto. Esperamos que esto pueda traducirse
rápidamente en una solución real para millones de pacientes con Alzheimer»,
concluye Sirota. BP
No hay comentarios.:
Publicar un comentario