Los especialistas del CONICET usaron como modelo de
estudio la interacción de la proteína E1A (en rojo y azul) de adenovirus con Rb
(color gris), una proteína celular supresora de tumores.
Un equipo de investigación del CONICET identificó una función biológica
conservada en una proteína de adenovirus, que es requerida para el inicio del
proceso infeccioso. La mayoría de estos patógenos no causan enfermedades graves
en humanos, pero están asociados a condiciones del tracto respiratorio como
neumonía, y también gastroenteritis, conjuntivitis, hepatitis, entre otras.
La molécula estudiada pertenece a una clase de proteínas denominadas
‘intrínsecamente desordenadas’ (IDPs según sus siglas en inglés) que, con el
desarrollo de nuevas tecnologías, comenzaron a estudiarse mejor en los últimos
años. El trabajo se publicó en la revista Nature
Structural & Molecular Biology.
«Nuestro trabajo describe un mecanismo molecular conservado en los
adenovirus, pero sugiere que se investigue si este mecanismo también está
conservado en otras IDPs involucradas en las infecciones causadas por muchos
virus, en el funcionamiento celular normal, y en enfermedades como el cáncer,
el Parkinson, el Alzheimer y otras. Si fuera así, estos conocimientos podrían
extrapolarse para entender cómo funciona esta nueva clase de proteínas, y
asistir en la búsqueda de terapias novedosas para inactivar a las IDPs y tratar
múltiples condiciones», afirmó Lucía Chemes, directora del estudio,
investigadora del CONICET y jefa del Laboratorio de Estructura, Función y
Plasticidad de Proteínas del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas
(IIBiO, CONICET-UNSAM).
Las IDPs incluyen a muchas proteínas importantes para la salud. Por
ejemplo, la proteína beta amiloide y la alfa-sinucleína son IDPs que cumplen un
rol central en la enfermedad de Alzheimer y Parkinson respectivamente. Muchos
virus utilizan IDPs para iniciar procesos infecciosos que pueden conducir al desarrollo
de cáncer. «Uno de esos casos es la oncoproteína E7 del Virus del Papiloma
Humano (VPH). Esta IDP inactiva a la proteína celular Retinoblastoma (Rb), que
es supresora de tumores y causa un cáncer de gran importancia para la salud
como es el cáncer de cuello uterino», agregó Nicolás González Foutel, primer
autor del trabajo, que formó parte de su tesis doctoral, y ahora becario
posdoctoral en el departamento de Biología Molecular y Genética de la
Universidad de Aarhus, Dinamarca.
Al igual que VPH, los adenovirus inactivan a Rb como paso previo para
replicar el genoma viral e iniciar el proceso infeccioso dentro de las células
infectadas. Ahora el trabajo liderado por Chemes explica a nivel molecular cómo
las IDPs de una familia entera de adenovirus se unen a Rb con alta afinidad,
para bloquear su actividad.
Estrategia
de ‘anclaje’
Especialistas del CONICET emplearon como modelo de estudio la
interacción de la proteína intrínsecamente desordenada E1A del ‘adenovirus
humano 5’ con Rb. Primero, realizaron estudios in vitro con ambas proteínas
purificadas y midieron la fuerza de interacción entre ambas proteínas. «Esta
fuerza se conoce como afinidad y la analizamos en detalle a nivel molecular»,
resaltó González Foutel.
Mediante el empleo de métodos de biología estructural como la resonancia
magnética nuclear y dispersión de rayos X, el equipo de investigación logró
demostrar que la proteína E1A emplea dos regiones llamadas ‘motivos lineales’
(SLiMs según sus siglas de inglés) para interactuar con Rb. Los motivos
lineales se encuentran unidos por una región flexible, llamada ‘linker’, la
cual permite que ambos motivos cooperen entre sí para unirse a Rb. Este
mecanismo de ‘anclaje’ (por tethering en inglés) explica cómo E1A logra unirse
con alta afinidad a Rb e inactivarla.
En experimentos adicionales, el equipo de investigación del CONICET
comprobó que la afinidad de E1A de otros adenovirus por Rb era similar. «Los
resultados indicaron que esa proteína en diferentes adenovirus emplea el mismo
mecanismo de ‘anclaje’», afirmó Chemes.
«Por otra parte, utilizando herramientas bioinformáticas pudimos
generalizar los descubrimientos experimentales a una familia compuesta por una
centena de adenovirus que infectan a humanos y otros mamíferos», destacó
Juliana Glavina, también primera autora del estudio y becaria posdoctoral del
CONICET en el IIBiO.
«Pudimos demostrar que el carácter desordenado y flexible de E1A era
fundamental para el mecanismo de ‘anclaje’ de esa familia de adenovirus.
Además, los resultados nos sugieren que este mecanismo podría estar conservado
en muchas otras IDPs», agregó Chemes.
Si bien el desarrollo de fármacos contra IDPs se encuentra en estadios
tempranos de su desarrollo, es posible que el conocimiento de los mecanismos descritos
en el estudio liderado por especialistas del CONICET ayude en el futuro diseño
de moléculas o fármacos novedosos. «Por ejemplo, medicamentos que estabilicen a
la proteína Rb, supresora de tumores, o inhibidores de IDPs que inactiven a Rb
podrían ser un fin deseable en la lucha contra el cáncer. Los resultados de
nuestro trabajo aportan datos que estimulan un amplio abanico de
investigaciones que puedan comenzar a responder esas preguntas», concluyó
Chemes. BP
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