El concepto de
estrés impregna nuestra cultura en múltiples niveles. Se trata de un estado
exigente, a veces abrumador, acompañado de emociones negativas. Ha sido
descrito como la respuesta de 'lucha o huida' ante una amenaza (respuesta
adaptativa a un estímulo ambiental). En la actualidad, se lo considera una
respuesta biológica negativa, resultante de varios mecanismos adaptativos que
mejoran la supervivencia.
Se acepta que la
biología del estrés no es simplemente un 'sistema de emergencia', sino, más
bien un proceso continuo: el cuerpo y el cerebro se adaptan a las experiencias
diarias, estresantes o no. En la respuesta alterada, se produce una falta o
falla de adherencia al ciclo circadiano y al entorno, lleno de gente, ruidos y
peligros. El estrés crónico incontrolable no solo es negativo, sino que puede
volverse tóxico, dañando la salud física y psíquica. Por eso, se ha
diferenciado el 'estrés bueno' del 'estrés malo'.
Un estudio
recientemente publicado en The
Journal of Neurocience -encabezado por el especialista Bruce S. McEwen de la Rockefeller
University de Nueva York- se ha centrado en dar un despliegue amplio a todas
estas interpretaciones. Así, en esta visión se acepta el concepto de alostasis
y carga/sobrecarga alostática, la cual se refiere al proceso activo de
adaptación y mantenimiento de la estabilidad (u homeostasis) mediante la
producción de mediadores (cortisol) que promueven la adaptación. Sin embargo,
si las perturbaciones en el medio ambiente son implacables, el punto de ajuste
del equilibrio debe ser modificado a una 'nueva normalidad', lo que puede ser
costoso para el organismo.
La 'carga
alostática' se refiere al precio que paga el cuerpo por estar obligado a
adaptarse a situaciones psicosociales o físicas adversas. Este concepto implica
que el cerebro, como centro de la respuesta a la experiencia, integra
información sobre el entorno interno y externo y da forma a las respuestas,
tanto sistémicas como conductuales.
El cerebro es un
órgano vulnerable que puede dañarse por estrés tóxico, pero también posee
plasticidad adaptativa y poder de resiliencia. Las adaptaciones neuronales al
medio ambiente se acumulan durante toda la vida, y la función cerebral
posterior, en la vida, resulta de las experiencias y alteraciones epigenéticas
ocurridas desde antes mismo de la concepción. Son de gran importancia el nivel
molecular, los circuitos neuronales y el nivel endócrino. Igualmente, los trastornos psiquiátricos,
adictivos y neurológicos suelen ser desencadenados o agravados por factores
estresantes de la vida. La biología del estrés representa un trampolín para la
investigación traslacional en toda la gama de trastornos cerebrales.
Ser
adaptativo
El cerebro es un
órgano primario que percibe y responde a lo que es estresante para un
individuo. La función principal del cortisol y otros mediadores de la alostasis
es promover la adaptación. Sin embargo, el uso excesivo y/o la desregulación
entre los mediadores de la alostasis conducen a una carga (o sobrecarga)
alostática y aceleran los procesos patológicos como las enfermedades
cardiovasculares, la diabetes y los trastornos afectivos. Se observan 3
regiones límbicas del cerebro.
La cascada de
eventos conducentes a una respuesta adaptativa al estrés es bien conocida. Un
estímulo nuevo, inesperado o amenazante, que se presenta en forma aguda,
interno o externo al organismo, desencadena respuestas cerebrales apropiadas
para ese estímulo. Además de la codificación sensorial hay una respuesta
afectiva que cataloga al estímulo como sobresaliente, relevante, positivo o, a
veces, amenazante.
El camino común
final de esta respuesta afectiva se produce en el núcleo paraventricular del
hipotálamo, donde activa la liberación de la hormona liberadora de
corticotropina y de arginina vasopresina, lo que a su vez estimula la
liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la hipófisis anterior,
que conduce a la síntesis y liberación de glucocorticoides de la corteza
suprarrenal. También hay factores hipotalámicos que liberan ACTH de la región
hipofisaria anterior.
El estudio del
estrés comenzó con el descubrimiento en 1968 de los receptores putativos de
esteroides suprarrenales en el hipocampo. El descubrimiento de estos receptores
extendió la acción hormonal más allá del hipotálamo, a una región del cerebro
conocida por intervenir en el aprendizaje y la memoria, dando lugar al
escenario propicio para una conceptualización mucho más amplia.
En la
actualidad, se sabe que el impacto de los glucocorticoides en el cerebro está
mediado por dos receptores principales, de glucocorticoides (RG) y de
mineralocorticoides (RM). Ambos son factores de transcripción cuya activación
influyen en la regulación positiva o negativa de la expresión de sus genes
diana.
Una respuesta
saludable a un estresante agudo requiere tanto la activación de la respuesta
rápida y vigorosa que conduce a la síntesis y liberación de glucocorticoides,
como a un medio eficaz para poner fin a esa respuesta de estrés, para evitar la
sobrecarga del sistema con las poderosas acciones de las hormonas del estrés.
Esta
finalización depende de un mecanismo de retroalimentación negativa que sucede
en muchos niveles (hipófisis, núcleo paraventricular del hipotálamo y,
especialmente, el hipocampo, ricos en RG, pero en los cuales, la variación
diurna de glucocorticoides impulsa al sistema a anular la respuesta del eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, en lugar de actuar como un termostato).
Se considera que
existe una vía sináptica desde el hipocampo hasta el núcleo paraventricular,
con una estación de relevo en el lecho nuclear de la stria terminalis. Las
lesiones a lo largo de esta vía conducen a una sobreexpresión de hormona
liberadora de corticotropina ARNm en el núcleo paraventricular y una larga
duración de la respuesta al estrés. Los factores ambientales y psicosociales que alteran
el hipocampo también pueden conducir a niveles excesivos de glucocorticoides,
que a su vez pueden aumentar el daño del hipocampo.
Cuerpo
y cerebro para conservar la salud
La
identificación de los receptores de las 'hormonas del estrés' en el hipocampo
ha dado lugar a otros conceptos. Además del hipocampo, se halló que estos
receptores se expresan y actúan en otras regiones del cerebro involucradas en
la cognición y la emoción, como la amígdala y la corteza prefrontal, y se
comprobó que los estresores agudos y crónicos provocan plasticidad estructural
adaptativa dentro de las regiones cerebrales interconectadas.
La plasticidad
adaptativa es un término que describe cómo el estrés crónico puede remodelar el
cerebro de una manera neuroprotectora, provocando la retracción de las
dendritas y la pérdida de sinapsis en áreas que son altamente sensibles al
estrés, como el hipocampo, la amígdala medial y la corteza prefrontal medial,
al mismo tiempo que provoca la expansión de las dendritas y las nuevas sinapsis
en otras áreas, como la amígdala basolateral y la corteza orbitofrontal. Estos cambios morfológicos favorecen las
alteraciones en el comportamiento, las funciones autonómicas y neuroendócrinas,
que son apropiadas para afrontar los factores estresantes continuos. Cuando las condiciones mejoran, el cerebro sano
muestra resiliencia y se recupera, aunque se ha observado que no se trata de
una verdadera reversión. Sin embargo, si las demandas relacionadas con el
estrés continúan, el cerebro puede 'atascarse', es decir, no se adapta
estructural o funcionalmente, incluso cuando los factores estresantes externos
disminuyen, lo que lleva a condiciones patológicas, en las que es necesaria una
intervención externa. Algunos ejemplos
serían la ansiedad clínica o la depresión mayor, que pueden comenzar con una
respuesta apropiada a un evento estresante, pero se vuelven inadaptadas cuando
persisten y se hacen crónicas.
Registro
de vida
Las acciones de
las hormonas y experiencias en general dan como resultado la regulación
epigenética de la información genética que conduce a las diferencias, incluso
entre gemelos idénticos. La perspectiva del curso de la vida epigenética pone
en evidencia que la vida es una calle de un solo sentido donde las influencias,
incluso desde antes de la concepción hasta la vida adulta, determinan las
trayectorias de salud o el riesgo de enfermedad.
La trayectoria
vital de un individuo pude modificarse por experiencias que quedarán grabadas
como positivas o negativas, según la respuesta adaptativa del sujeto. Estas
experiencias (intervenciones) pueden ocurrir a lo largo de la vida, pero son
particularmente poderosas durante las 'ventanas de oportunidad' como el
desarrollo fetal, la primera infancia y la adolescencia.
Todavía falta
mucho por conocer sobre los mecanismos moleculares, celulares y de circuitos
que subyacen a este proceso dinámico, pero se puede comenzar partiendo de la
base del conocimiento fundamenta, que es la existencia de una 'organización
molecular' que juega un papel clave en el neurodesarrollo y la plasticidad de
por vida.
Los
glucocorticoides y los factores de crecimiento representan ejemplos de esos
organizadores moleculares que impactan el desarrollo, la expresión genética y
el impacto epigenético del medio ambiente, en la biología del estrés y el
afrontamiento.
Los RG y RM de
hormonas corticosteroides son factores de transcripción dependientes de ligando
que residen sobre todo en el citoplasma. La interacción con ligandos de los
glucocorticoides hace que los receptores actúen como lanzadera en el núcleo,
modulando las tasas de transcripción de los genes diana. A pesar de esta modulación, los
investigadores han descubierto mecanismos celulares y moleculares adicionales
(no transcripcionales) a través de los cuales los glucocorticoides afectan los
procesos desde el núcleo hasta la superficie celular, incluidas las
mitocondrias, causantes de la remodelación estructural de las neuronas. Los RG tienen gran importancia en regiones concretas
del cerebro y en animales, se ha comprobado que su anulación en todo el cerebro
provoca un desequilibrio endocrino significativo, con niveles elevados de
corticosteroides y cambios en el metabolismo energético y el control del peso,
asociados con cambios en hormonas como la leptina e insulina.
Las
investigaciones genéticas, junto con el estudio de la regulación de los RG a
nivel genómico, epigenético y niveles de expresión génica, establecieron la
importancia de estos receptores en la regulación de las emociones y
emocionalidad, aún en términos de reactividad dinámica al medio ambiental,
medio social y desarrollo temprano. Dada la naturaleza continua, poderosa y dinámica de la
biología del estrés, no es sorprendente que la desregulación del sistema de
estrés y el aumento de la carga alostática intervengan en muchos desórdenes
psiquiátricos. De hecho, los trastornos
afectivos, incluidos la depresión mayor, trastorno bipolar, de ansiedad, de
pánico y de estrés postraumático, pueden verse como trastornos de estrés, en
los que los circuitos neuronales clave que regulan la reactividad al estrés no
funcionan de manera óptima. Aunque heredable en varios grados, la naturaleza de
la vulnerabilidad a estos trastornos se relaciona con la forma en que el
individuo responde al medio ambiente.
Todos los seres
humanos llevan un número mayor o menor de factores de riesgo genéticos para la depresión
mayor; se destaca que los hallazgos de un estudio importante muestran que en la
depresión se produce la desregulación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.
El modo como se desarrollan estas influencias genéticas depende del ajuste fino
y la plasticidad de la respuesta al estrés, por la trayectoria que sigue el
desarrollo del individuo y las experiencias de vida.
Los autores
expresan que: «si bien el cerebro desempeña un papel clave en la orquestación y
el ajuste de la capacidad de respuesta al estrés, es importante recordar que
también es el objetivo de los cambios corporales, que son un tipo importante de
estrés proximal, continuo y, a veces, tóxico». La demostración del impacto del estrés tóxico y la
depresión sobre el cerebro humano ha involucrado tanto la estructura como la
función del cerebro, acompañado por la contracción del hipocampo, como puede
verse en la RNM funcional. La investigación ha mostrado la importancia del
hipotálamo no solo en la depresión y el estrés sino también otras funciones
cruciales para la motivación y la afectividad. Para subrayar aún más la naturaleza insidiosa del trastorno de estrés
está la desregulación de varias familias de genes relacionadas con factores del
desarrollo, reparación celular y crecimiento. También se ha demostrado que una
familia de genes que está relacionada con la ansiedad y la depresión también lo
está con la capacidad de respuesta emocional, la vulnerabilidad y la
resiliencia.
En general, la
combinación de estudios de neuroimagen humana y análisis post mortem revelan
que los trastornos afectivos relacionados con el estrés tienen un impacto más
amplio en el cerebro que el estimado antes: afectan la conectividad a través de
múltiples regiones cerebrales e impactan en múltiples circuitos, tipos de
células y moléculas. Quizás,
todo esto se deba, a la alteración de la neuroplasticidad adaptativa que no
llega a compensar al estrés continuo. Este fracaso tiene consecuencias
neuronales y conductuales, que a su vez exigen esfuerzos de adaptación y compensación
cada vez mayores, hasta que estos mecanismos fallan, expresándose como un
trastorno devastador.
Cerebro
social
La imagen que
surge de los estudios neurobiológicos de depresión, junto con los resultados de
los análisis epidemiológicos destaca la interacción entre la biología del
estrés y la salud en general, fuertemente influenciada por el contexto social. Esto involucra todo el curso de la vida,
donde la pobreza, así como otras formas de adversidad en la vida temprana, el
abuso y la negligencia, aumentan desproporcionadamente el riesgo de diabetes,
depresión, enfermedad cardiovascular, abuso de sustancias, y más tarde,
demencia, aumentando así la miseria humana y los costos para el cuidado de la
salud.
Por otra parte,
el hipocampo y las regiones cerebrales interconectadas, como la amígdala y la
corteza prefrontal, muestran efectos que acompañan a estas condiciones, tanto
en la estructura como en la función. La interacción entre el contexto social y la biología
del estrés hace retrotraer al concepto amplio de carga alostática, impacto de
la experiencia y concepto de 'exposoma', que refleja cómo la totalidad del
entorno social y físico dan forma al cerebro y su capacidad para funcionar,
tanto cognitiva como afectivamente.
La suma de todas
las experiencias puede tornarse restrictiva y socavar en forma similar el
funcionamiento óptimo, la capacidad de adaptación, el afrontamiento y la
remodelación del cerebro, de manera continua o brindando oportunidades para el
cambio. De hecho, numerosos estudios han revelado el impacto positivo de
actividades como el ejercicio regular y el aprendizaje intenso, para mejorar el
volumen y la actividad del hipocampo, y mediando una mayor resiliencia al
estrés.
En opinión de
los autores, «la neurobiología del estrés representa la biología básica de los
trastornos afectivos. Si bien en los últimos 50 años hemos acumulado una
impresionante cantidad de conocimientos sobre la biología del estrés, apenas
hemos arañado la superficie». BP
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