Entre las muchas incertidumbres que quedan sobre la
COVID-19 está la de cómo responde el sistema inmunitario humano a la infección
y lo que eso significa para la propagación de la enfermedad. La inmunidad después de cualquier infección
puede variar de total y para toda la vida a casi inexistente. Hasta
ahora, sin embargo, solo se dispone de los primeros indicios de datos sobre la
inmunidad al SARS-CoV-2, el coronavirus que causa la enfermedad COVID-19.
¿Qué pueden hacer los científicos y los
responsables de la toma de decisiones que dependen de la ciencia para informar
las políticas en una situación así? La mejor estrategia es construir un modelo
conceptual —un conjunto de supuestos sobre cómo podría funcionar la inmunidad—
basado en los conocimientos actuales del sistema inmunitario y en la
información sobre los virus relacionados, y luego identificar cómo cada aspecto
de ese modelo podría ser erróneo, cómo se sabría y cuáles serían las
implicaciones. A continuación, los científicos deberían ponerse a trabajar para
mejorar esta comprensión mediante la observación y la experimentación.
El escenario ideal —una vez infectada, una persona
es completamente inmune de por vida— es correcto para una serie de infecciones.
El médico danés Peter Panum se distinguió por descifrar esto en el caso del
sarampión cuando visitó las islas Feroe (ubicadas entre Escocia e Islandia)
durante un brote en 1846 y descubrió que los residentes mayores de 65 años que
habían vivido el brote anterior en 1781 estaban protegidos. Esta sorprendente
observación ayudó a lanzar los campos de la Inmunología y la Epidemiología y,
desde entonces, como en muchas otras disciplinas, la comunidad científica ha
aprendido que a menudo las cosas son más complicadas. Un ejemplo de ‘más
complicado’ es la inmunidad a los coronavirus, un gran grupo de virus que en
ocasiones pasan de los animales huéspedes a los humanos: el SARS-CoV-2 es la
tercera epidemia de coronavirus más importante que afecta a los humanos en los
últimos tiempos, después del brote del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SRAG)
de 2002-2003 y el brote de Síndrome Respiratorio por Coronavirus del Oriente
Medio (SROM) que comenzó en 2012.
Gran parte de nuestra comprensión de la inmunidad
contra los coronavirus no proviene ni del SRAG ni del SROM, que han infectado a
un número relativamente pequeño de personas, sino de los coronavirus que se
propagan cada año causando infecciones respiratorias que van desde un resfriado
común hasta la neumonía. En dos estudios separados, los investigadores infectaron a voluntarios humanos con un coronavirus
estacional y alrededor de un año después les inocularon el mismo virus o uno
similar para observar si habían adquirido inmunidad.
En el primer estudio, los investigadores seleccionaron
a dieciocho voluntarios que desarrollaron resfriados después de que se les
inoculó —o se les hizo una ‘prueba de tolerancia’, como se dice— una cepa de
coronavirus en 1977 o 1978. A seis de los sujetos se les volvió a aplicar la
prueba de tolerancia un año más tarde con la misma cepa, y ninguno se infectó, se cree que
gracias a la protección adquirida con su respuesta inmune a la primera
infección. Los otros doce voluntarios fueron expuestos a una cepa ligeramente
diferente de coronavirus un año después y su protección fue solo parcial. En otro estudio publicado en 1990, se
inoculó a quince voluntarios con un coronavirus; diez se infectaron. Catorce
regresaron para que se les inoculara la misma cepa un año después: mostraron
síntomas menos graves y sus cuerpos replicaron menos el virus que después de la
prueba de tolerancia inicial, en especial aquellos que habían mostrado una
fuerte respuesta inmunitaria la primera vez.
No se han efectuado pruebas de tolerancia en
humanos como esas para estudiar la inmunidad al SRAG y al SROM. Sin embargo,
las mediciones de anticuerpos en la sangre de las personas que han sobrevivido
a esas infecciones indican que estas defensas persisten durante algún tiempo: dos años para el SRAG, según un
estudio, y casi tres años para el SROM,
según otro. Sin embargo, la capacidad neutralizadora de estos anticuerpos —una
medida de lo bien que inhiben la replicación del virus— ya estaba disminuyendo
durante los periodos de estudio. Estos estudios forman la base para una estimación
bien fundamentada de lo que podría pasar con los pacientes de COVID-19. Después
de ser infectados con SARS-CoV-2, la
mayoría de los individuos tendrán una respuesta inmune, algunos mejor que otros.
Se puede suponer que esa respuesta ofrecerá cierta protección a mediano plazo, por lo menos un año, y luego su eficacia
podría disminuir.
Otras pruebas apoyan este modelo. Un reciente
estudio arbitrado, dirigido por un equipo de la Universidad Erasmus, en los
Países Bajos, publicó datos de doce pacientes que mostraban que habían
desarrollado anticuerpos después de una infección con SARS-CoV-2. Varios de mis
colegas, estudiantes y yo hemos analizado estadísticamente miles de casos de
coronavirus estacionales en Estados Unidos y hemos usado un modelo matemático
para inferir que es probable tener inmunidad durante un año más o menos para
los dos coronavirus estacionales más estrechamente relacionados con el
SARS-CoV-2, lo cual puede ser un indicio de cómo podría comportarse también la
inmunidad al SARS-CoV-2.
Si es cierto que la infección crea inmunidad en la
mayoría o en todos los individuos y que la protección dura un año o más,
entonces la infección de un número cada vez mayor de personas en una población
determinada llevará a la acumulación de lo que se conoce como inmunidad de grupo. A medida que más y
más personas se vuelven inmunes al virus, un individuo infectado tiene cada vez
menos posibilidades de entrar en contacto con una persona susceptible de
infección. Al final, la inmunidad de grupo se vuelve tan dominante que, en
promedio, una persona infectada contagia a menos de una persona; en ese punto,
el número de casos comienza a disminuir. Si la inmunidad de grupo está lo
suficientemente extendida, entonces, incluso en ausencia de medidas diseñadas
para frenar la transmisión, el virus puede contenerse, al menos hasta que la
inmunidad disminuya o nazcan suficientes personas nuevas susceptibles de
contraer la enfermedad.
Por el momento, los casos de COVID-19 se han subestimado debido a las pruebas limitadas,
tal vez por un factor de diez en algunos lugares, como Italia a finales del mes
pasado. Si el subconteo es más o menos el mismo también en otros países,
entonces la mayoría de la población del mundo (si no es que toda) todavía es
susceptible a la infección, y la inmunidad de grupo es un fenómeno menor en
este momento. El control del virus a
largo plazo depende de que la mayoría de las personas se vuelvan inmunes, ya
sea mediante la infección y la recuperación o mediante la vacunación; la
magnitud de la mayoría depende de otros parámetros de la infección que aún
desconocemos.
Una de las preocupaciones tiene que ver con la
posibilidad de reinfección. Los
Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Corea del Sur
informaron recientemente que 91 pacientes que se habían contagiado de
SARS-CoV-2 y que luego dieron negativo para el virus salieron positivos en una
prueba posterior. Si algunos de estos casos, en efecto, eran reinfecciones,
pondrían en duda la fuerza de la inmunidad que los pacientes habían
desarrollado.
Una posibilidad alternativa, que muchos científicos
creen que es más probable, es que estos pacientes tuvieron un resultado de
falso negativo en medio de una infección en curso, o que la infección había
cedido provisionalmente y luego resurgió. El Centro para la Prevención y el
Control de Enfermedades de Corea del Sur está trabajando ahora para evaluar el
mérito de todas estas explicaciones. Al igual que con otras enfermedades para
las que puede ser difícil distinguir una nueva infección de un nuevo brote de
una vieja infección, como es el caso de la tuberculosis, la cuestión podría
resolverse comparando la secuencia del genoma viral del primer y segundo
periodo de infección.
Por ahora, es razonable suponer que solo una minoría de la población mundial es
inmune al SARS-CoV-2, incluso en las zonas más afectadas. ¿Cómo podría
evolucionar este cuadro provisional a medida que se obtengan mejores datos? Los
primeros indicios sugieren que podría cambiar en cualquier dirección.
Es posible que se hayan producido muchos más casos
de COVID-19 de los que se han notificado, incluso después de tener en cuenta
las pruebas limitadas. Un estudio reciente (que aún no es arbitrado) indica que
en lugar de, digamos, diez veces el número de casos detectados, Estados Unidos
podría realmente tener más de cien o incluso mil veces la cifra oficial. Esta
estimación es una inferencia indirecta de las correlaciones estadísticas. En
emergencias, tales evaluaciones indirectas pueden ser una evidencia temprana de
un hallazgo importante, o casualidades estadísticas. Pero si lo anterior es
correcto, entonces la inmunidad de grupo al SARS-CoV-2 podría estar
construyéndose más rápido de lo que indican las cifras comúnmente reportadas.
Por otra parte, otro estudio reciente (que tampoco
ha sido arbitrado hasta ahora) indica que no todos los casos de infección
pueden estar contribuyendo a la inmunidad de grupo. De 175 pacientes chinos con
síntomas leves de COVID-19, el 70 por ciento desarrolló fuertes respuestas de
anticuerpos, pero cerca del 25 por ciento desarrolló una respuesta baja y cerca
del 5 por ciento no desarrolló ninguna respuesta detectable. Dicho de otro
modo, la enfermedad leve no siempre
puede crear protección. De manera similar, será importante estudiar las
respuestas inmunitarias de las personas con casos asintomáticos de infección
por SARS-CoV-2 para determinar si los síntomas, y lo graves que sean, predicen
si una persona se vuelve inmune.
El equilibrio entre estas incertidumbres se hará
más claro cuando se realicen más estudios serológicos o análisis de sangre para
detectar anticuerpos en un gran número de personas. Tales estudios apenas
comienzan y deberían mostrar resultados pronto. Por supuesto, mucho dependerá
de cuán sensibles y específicas sean las diversas pruebas: cuán bien detecten
los anticuerpos del SARS-CoV-2 cuando estos estén presentes y si pueden evitar
las señales espurias de los anticuerpos contra los virus relacionados.
Aún más difícil será
entender lo que significa una respuesta inmunitaria para el riesgo de
reinfección de un individuo y su contagio a otros. Basándose en los experimentos de los voluntarios con coronavirus
estacionales y los estudios de la persistencia de los anticuerpos para el SRAG
y el SROM, se podría esperar una fuerte respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2
para protegerse completamente contra la reinfección y una más débil para
protegerse contra la infección grave y así seguir frenando la propagación del
virus.
No obstante, diseñar estudios epidemiológicos
válidos para averiguar todo esto no es fácil: muchos científicos, incluidos
varios equipos de los que formo parte, están trabajando en el tema en este
momento. Una dificultad es que las personas con una infección previa pueden
diferir de las personas que aún no se han infectado de muchas otras formas que
podrían alterar su riesgo futuro de infección. Analizar el lugar que ocupa la
exposición previa en otros factores de riesgo es un ejemplo del clásico
problema que los epidemiólogos llaman “la variable o factor de confusión”, y en
la actualidad se vuelve más difícil debido a los rápidos cambios en las
condiciones de la pandemia del SARS-CoV-2 que aún se está propagando.
Sin embargo, entenderlo lo más pronto posible es en extremo importante: no solo para
calcular el alcance de la inmunidad de grupo, sino también para averiguar si
algunas personas pueden reincorporarse a la sociedad de forma segura, sin
volver a infectarse o servir de vector, y propagar el virus a los demás. Lo
central de este esfuerzo será averiguar cuánto tiempo dura la protección.
Con el tiempo, se entenderán otros aspectos de la
inmunidad. La evidencia experimental y estadística indica que la infección por
un coronavirus puede ofrecer algún grado de inmunidad contra coronavirus
distintos pero relacionados. Aún no se sabe si algunas personas corren un
riesgo mayor o menor de infección por el SARS-CoV-2 debido a un historial
previo de exposición a coronavirus.
Y además está la cuestión de los factores que
fortalecen la inmunoamplificación: a través de una variedad de mecanismos, la
inmunidad a un coronavirus puede en algunos casos exacerbar una infección en
lugar de prevenirla o mitigarla. Este fenómeno problemático se conoce mejor en
otro grupo de virus, los flavivirus, y puede explicar por qué la administración
de una vacuna contra el dengue, una infección por flavivirus, puede a veces
empeorar la enfermedad.
Tales mecanismos todavía se están estudiando en el
caso del coronavirus, pero la preocupación de que puedan estar en juego es uno
de los obstáculos que han frenado el desarrollo de las vacunas experimentales
contra el SRAG y el SROM. La protección contra la inmunoamplificación también
será uno de los mayores desafíos que enfrentan los científicos que tratan de
desarrollar vacunas para la COVID-19. La buena noticia es que la investigación
sobre los otros dos coronavirus ha comenzado a aclarar cómo funciona la
inmunoamplificación, sugiriendo formas de evitarla, y se está llevando a cabo
una extraordinaria gama de esfuerzos para encontrar una vacuna para la COVID-19,
utilizando múltiples enfoques.
Se necesita más ciencia
en casi todos los aspectos de este nuevo virus, pero en esta pandemia, como en
las anteriores, se deben tomar decisiones con grandes consecuencias antes de
que se disponga de datos definitivos. Dada esta
urgencia, el método científico tradicional —formular hipótesis informadas y
probarlas mediante experimentos y una cuidadosa epidemiología— es
hiperacelerado. Dada la atención del público, ese trabajo está inusualmente en
exhibición. En estas difíciles circunstancias, solo puedo esperar que este
artículo muy pronto luzca desactualizado, ya que se descubra mucho más sobre el
coronavirus de lo que se conoce ahora. ML
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