Se
trata de una proteína fundamental para el tratamiento de desórdenes
inflamatorios y enfermedades autoinmunes. El trabajo, codirigido por un
investigador del CONICET, fue publicado en Nature Communications.
Los glucocorticoides son un grupo de hormonas de la familia de los
esteroides, cuya secreción se incrementa en situaciones de estrés. Desde el
punto de vista farmacológico, desde hace más de medio siglo se sabe que estas
hormonas funcionan como agentes antiinflamatorios e inmunosupresores muy
efectivos. Por
tal motivo, su utilización clínica resulta indispensable en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes y desórdenes inflamatorios, así como para inhibir el
rechazo de trasplantes de órganos. Su uso fue, incluso, una de las primeras
estrategias para reducir la mortalidad de pacientes graves con COVID-19.
Pero el tratamiento prolongado con
glucocorticoides puede producir también severos y diversos efectos adversos,
como diabetes, osteoporosis, atrofia de la piel, redistribución de la grasa,
glaucoma, hipertensión arterial, psicosis y neurodegeneración, por nombrar
algunos de los más importantes. En este sentido, ya hace muchos años se
investiga la posibilidad de poder disociar los importantes resultados benéficos
de las terapias con glucocorticoides de sus efectos no deseados. La acción de los glucocorticoides depende en primer
lugar de su unión con un receptor celular, conocido justamente como receptor de
glucocorticoides (GR). El GR es lo que se conoce como un factor de
transcripción, un tipo de proteínas que se unen a secuencias cortas del ADN,
permitiendo de esta forma que los genes se enciendan o se apaguen.
«Comprender cómo
funciona el GR, es decir, cómo activa o inactiva ciertos genes, puede llevar al
diseño inteligente de drogas sintéticas que solo ocasionen los efectos
antiinflamatorios y dejen de lado las consecuencias adversas», afirmó Diego
Presman, investigador del CONICET en el Instituto de Fisiología, Biología
Molecular y Neurociencias (IFIBYNE, CONICET-UBA) y especialista en el estudio
de este receptor.
El GR, al igual
que muchos factores de transcripción, se cree que actúa como dímero o
tetrámero. Esto significa que su unión al ADN se produce a través de dos o
cuatro moléculas de proteína. Cuando la unión se da a través de una sola
molécula, se considera que el factor de transcripción actúa como monómero.
«Muchos
investigadores creen que si se lograse que el GR se comportara como monómero
sólo se activarían los efectos deseados de los glucocorticoides. Esto ha
llevado a apostar al desarrollo de drogas que permitan que el GR actué como
monómero, pero pasaron ya veinticinco años y todos los intentos en este sentido
han resultado infructuosos», comento Presman. Desde hace ya algunos años, un equipo internacional de
científicos del que participa Presman viene discutiendo las premisas sobre las
que se basa dicha apuesta. La búsqueda de una terapia farmacológica para que el
GR se comporte como monómero está fundamentada en un estudio de 1998 sobre un
ratón mutante cuyo receptor de glucocorticoides supuestamente no formaba
dímeros ni se unía al ADN. En estos ratones, los glucocorticoides generaban los
efectos antiinflamatorios deseados sin que aparecieran las reacciones adversas.
«Lo primero que descubrimos fue que había problemas en la
caracterización del ratón mutante del estudio de 1998, al comprobar que, en
realidad, no solo su GR continuaba uniéndose al ADN, sino que también formaba
dímeros. Lo que aún desconocemos son los mecanismos por los cuales este mutante
responde bien a los efectos antinflamatorios de los glucocorticoides sin
generar muchas de las reacciones no deseadas», dijo el investigador.
Una investigación reciente dirigida por Presman -de la que participaron
también científicos de Finlandia y Estados Unidos-, publicada en Nature
Communications, avanza un paso más en desmontar la hipótesis que
indica que si el GR actuara como una proteína monomérica se allanaría el camino
para disociar los efectos buscados de los glucocorticoides de aquellos no
deseados.
«Lo que hicimos fue generar y caracterizar un modelo mutante de GR
verdaderamente monomérico. Para la sorpresa de todos, cuando el GR actúa como
monómero no funciona, es decir, prácticamente no puede unirse al ADN ni, por lo
tanto, encender y apagar genes. Esto implicaría que la búsqueda de drogas que
favorezcan la formación de monómeros no es la estrategia adecuada para lograr
una disminución de los efectos secundarios de los glucocorticoides, como se creía
hasta ahora. Esta información podría llevar a reconducir la búsqueda para el
desarrollo de nuevas terapias hacia un camino que podría ser más fructífero»,
concluyó Presman. BP
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