El trabajo de científicos de Argentina y de Alemania
arroja luz sobre cambios que le brindarían a SARS-CoV-2 la capacidad de evadir
el sistema inmune. La línea de investigación podría aportar información crucial
para el desarrollo de vacunas efectivas para las variantes virales emergentes y
futuras.
Durante la pandemia de COVID-19 van apareciendo
diferentes variedades del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 con mayor capacidad para
evadir el sistema inmune. Ahora, investigadores de Argentina y de Alemania
lograron describir un mecanismo biológico que podría jugar un papel clave en la
evolución y aparición de nuevas variantes.
«Postulamos que cambios específicos que ocurren en
regiones de la proteína Spike (la que se une a las células y comienza el
proceso de infección) podrían servir como un mecanismo extra que desarrolló el
virus para evadir la respuesta inmune. Este concepto es muy atractivo porque
podría utilizarse para el desarrollo de terapias innovadoras y resulta también
un conocimiento crucial para el desarrollo de vacunas efectivas para las
variantes virales emergentes y futuras», indicó Leonardo Alonso, líder del
avance e investigador del Instituto de Nanobiotecnología (NANOBIOTEC), que
depende del CONICET y de la UBA.
Mediante estudios bioinformáticos-evolutivos,
bioquímicos y de modelos matemáticos, los científicos lograron describir un
nuevo mecanismo evolutivo de envejecimiento molecular que tiene lugar en diferentes
sitios de una región de la proteína Spike llamada RBD, que es la que se une a
los receptores hACE2 de las células humanas para iniciar la infección.
Por otro lado, estudiar en detalle esa proteína
(formada por diferentes ‘ladrillos’ o moléculas llamadas aminoácidos) es clave
dado que es el principal blanco de los anticuerpos neutralizantes que bloquean
la infección y que son producidos por el sistema inmune ante la infección con
el virus o la inoculación con las vacunas disponibles actualmente.
Los investigadores identificaron que el fragmento
de la proteína Spike que establece contacto directo con el receptor hACE2 está
particularmente enriquecido en sitios que contienen el aminoácido asparagina y
que se alteran por una modificación química espontanea llamada ‘deamidación’.
Los resultados fueron publicados en Journal
of Biological Chemistry.
«Esta reacción (la deamidación) ocurre en el lapso
de horas a días y cambia la capacidad de unión de Spike al receptor. Vimos que
la temperatura ambiente afecta mucho la velocidad de estas reacciones de
envejecimiento y postulamos un modelo matemático para determinar cómo las
moléculas de Spike presentes en una partícula viral infectiva envejecen
mediante esta reacción», explicó Alonso.
El envejecimiento molecular de Spike, a nivel de
los aminoácidos asparagina, conduce a una disminución moderada de su afinidad
por el receptor humano y por lo tanto a una reducción de su capacidad
infectiva. Llamativamente, los investigadores observaron que los sitios de
Spike, con alta presencia de aminoácidos asparagina, se encuentran también
conservados a nivel evolutivo en virus análogos al SARS-CoV-2 que infectan
murciélagos, humanos, pangolines y civetas, por lo que estarían sujetos a algún
tipo de selección positiva.
«Si el envejecimiento molecular en esas regiones de
la proteína reduce la capacidad de infección del virus, uno pensaría que si ese
sitio no resulta beneficioso debería desaparecer durante la evolución. Pero si
se mantiene a lo largo del tiempo en ‘generaciones’ de virus es porque una
ventaja le otorgan al patógeno en términos de supervivencia y replicación»,
afirmó Alonso. El científico agregó que esos sitios de la proteína
Spike tal vez podrían mediar otras funciones relevantes como desplegar
estrategias para evadir el sistema inmune. «Apuntamos a averiguarlo en estudios
que estamos realizando ahora», dijo.
Hay evidencia en esa dirección. Por ejemplo, la
asparagina ubicada en la posición 501 de Spike se observa mutada en numerosas
variantes de preocupación como la Alfa (identificada en el Reino Unido).
Ya se conocía anteriormente esta reacción de
envejecimiento molecular de las asparaginas, pero el trabajo de los científicos
argentinos y alemanes es el primero en estudiarlas en profundidad en
SARS-CoV-2.
«En el último año y medio, todos hemos sido testigos de
cómo el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 dio lugar a nuevas variantes con mayor
capacidad de infección, las cuales se diseminaron rápidamente por todo el mundo
agravando la pandemia», señaló Sebastián Klinke, también autor del estudio e
investigador del CONICET en el Instituto Leloir. Y agregó que «el nuevo
mecanismo evolutivo de ‘envejecimiento molecular’ descrito en SARS-CoV-2,
diferente a las mutaciones originadas en la duplicación genética, podría tener
implicancias claves en la comprensión de la infección viral y el desarrollo de
vacunas».
«Conocer en detalle los principales factores que
regulan la evolución de SARS-CoV-2 sienta bases para el desarrollo de
estrategias que sean eficaces para frenar y superar la pandemia. Dado que el
mecanismo molecular descrito se encuentra conservado en otros patógenos,
nuestra línea de investigación puede colaborar en la comprensión de otras
enfermedades infecciosas relevantes para la salud pública», afirmó Alonso.
Otra coautora del estudio, la biofísica argentina María
García Alai, del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL, según sus
siglas en inglés), en Hamburgo, Alemania, señaló que «el trabajo es un ejemplo
de cómo el envejecimiento en una proteína madura puede traer aparejados cambios
funcionales con consecuencias en la evolución del virus, su infectividad y
posibles escapes del sistema inmunológico». BP
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