La enfermedad de Parkinson podría tener su origen
en el intestino y, desde allí, propagarse al cerebro. Lo ha visto, en un modelo
de ratón, un equipo de investigadores de la Universidad Johns Hopkins (EEUU)
que publican sus resultados en la revista ‘Neuron’.
«Debido a que este modelo comienza en el intestino,
podemos emplearlo para estudiar todo el espectro y el curso temporal de la
patogénesis de la enfermedad de Parkinson», señala el coautor principal del
estudio, Ted Dawson. «Por ejemplo, uno podría probar terapias preventivas en
etapas tempranas pre-sintomáticas de la enfermedad de Parkinson o en fases más
avanzadas en un modelo animal».
Uno de las características de la enfermedad de
Parkinson es la agregación de formas mal plegadas de una proteína neuronal
llamada α-sinucleína y la muerte selectiva de las neuronas que producen
dopamina en una región del cerebro, llamada la sustancia negra compacta (SNc).
El Parkinson causa síntomas motores como temblores,
rigidez, lentitud de movimientos y dificultades con el equilibrio, el habla y
la coordinación. No existe cura, y los tratamientos disponibles no retrasan ni
detienen la progresión de la enfermedad y tampoco alivian los síntomas en
etapas más avanzadas.
La idea de que el Parkinson puede iniciarse en el
intestino no es nueva. En 2003, la neuroanatomista alemán Heiko Braak y sus
colegas propusieron en 2003 que la patología de la α-sinucleína puede
propagarse desde el tracto gastrointestinal a través del nervio vago hasta la
SNc, donde selectivamente elimina las neuronas productoras de dopamina.
Aunque se asumía esta conexión entre el intestino y
el cerebro, hasta ahora, los modelos animales no habían demostrado la
propagación de la α-sinucleína patológica desde el intestino a través del
nervio vago hasta el SNc, como lo propone Braak.
En este nuevo estudio, los investigadores
desarrollaron un modelo de ratón que respalda la hipótesis de Braak. Los
autores inyectaron fibrillas preformadas de α-sinucleína de ratón en músculos
gastrointestinales densamente inervados por el nervio vago.
La clave del éxito fue optimizar el sitio de
inyección, así como la cantidad y el tamaño de las fibrillas preformadas de
α-sinucleína inyectadas. «Cuando los experimentos iniciales comenzaron a
funcionar, nos quedamos completamente sorprendidos», señaló Dawson.
Un mes después de la inyección, los investigadores
observaron que la α-sinucleína patológica se había diseminado al núcleo motor
dorsal del vago, ubicado en la parte más baja del tronco cerebral.
En tres meses, la α-sinucleína patológica había
extendido el tronco cerebral al locus coeruleus y más alto a la SNc, e incluso
llegó más allá del tronco cerebral a la amígdala, el hipotálamo y la corteza
prefrontal, que corresponde a la posterior Braak etapas.
A los siete meses, la α-sinucleína patológica se
había extendido a regiones adicionales del cerebro, como el hipocampo, el
cuerpo estriado y el bulbo olfatorio.
En este momento, también hubo una pérdida
significativa de neuronas productoras de dopamina en el SNc y el estriado.
Además de las deficiencias motoras, los ratones que recibieron inyecciones
gastrointestinales de fibrillas preformadas con α-sinucleína desarrollaron
signos de depresión y ansiedad, disfunción olfatoria y deficiencias cognitivas
que afectan el aprendizaje espacial y la memoria, el nuevo reconocimiento de
objetos, la memoria del miedo y la memoria de trabajo.
La transmisión de la α-sinucleína patológica del
intestino al cerebro y la muerte neuronal resultante y los síntomas no se
produjeron en ratones cuyas fibras nerviosas vagales fueron cortadas.
«Hay al menos tres implicaciones importantes del
estudio -explicó Dawson-. La primera es que es probable que promueva futuros
estudios que exploren la conexión entre el intestino y el cerebro. Además,
estimulará las investigaciones centradas en los factores, moléculas o
infecciones que podrían iniciar el plegamiento incorrecto y la propagación de
la α-sinucleína. Y, por último, sugiere que los tratamientos podrían estar
dirigidos a prevenir la propagación de la α-sinucleína patológica desde el
intestino al cerebro».
Los hallazgos apoyan asimismo la hipótesis de
Braak, pero puede ser difícil proporcionar el mismo tipo de evidencia para la
conexión cerebro-intestino en los humanos. Sin embargo, estudios en humanos han
demostrado que la vagotomía troncal, un procedimiento quirúrgico específico en
el nervio vago, que generalmente se usa para tratar las úlceras, puede reducir
el riesgo de enfermedad de Parkinson.
Ahora bien, advirtió, «la vagotomía no debe
convertirse en una terapia preventiva para la enfermedad de Parkinson. Pero si
se pudiera encontrar el principal factor de iniciación en el intestino,
entonces se podría intervenir en ese punto en un estudio futuro y demostrar que
previene la enfermedad de Parkinson. Los pacientes con α-sinucleína patológica
en el tracto gastrointestinal serían candidatos ideales para futuros estudios
neuroprotectores».
En el futuro, los investigadores planean evaluar si
los hallazgos se extienden a primates no humanos e investigar más a fondo los
mecanismos subyacentes a la propagación de la α-sinucleína patológica desde el
intestino al cerebro y los síntomas motores y no motores resultantes.
También buscarán biomarcadores gastrointestinales
potenciales asociados con estadios pre-sintomáticos tempranos de la enfermedad
y probarán posibles intervenciones terapéuticas que interfieran con la
propagación de la α-sinucleína patológica y mitiguen el riesgo de desarrollar
la enfermedad de Parkinson. BP
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